การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง พ.ศ. 2112
การเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งแรกในปี พ.ศ. 2112 ถือเป็นหนึ่งในเหตุการณ์สำคัญที่สุดในประวัติศาสตร์ไทย เป็นผลสืบเนื่องจากความขัดแย้งที่ยืดเยื้อกับอาณาจักรตองอูของพม่า ภายใต้การนำของพระเจ้าบุเรงนอง ซึ่งมีเป้าหมายในการผนวกกรุงศรีอยุธยาเป็นเมืองประเทศราช อันมีรากฐานมาจากความล้มเหลวของสงครามช้างเผือกเมื่อ พ.ศ. 2106 และความแตกแยกภายในอยุธยาเอง
หลังจากพระเทียรราชาขึ้นครองราชย์ และได้รับพระนามว่า สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พระองค์ได้แต่งตั้งพระญาติคือขุนพิเรนทรเทพขึ้นเป็นสมเด็จพระมหาธรรมราชาธิราช เจ้าเมืองพิษณุโลก แต่ความสัมพันธ์ระหว่างทั้งสองกลับแฝงไว้ด้วยความไม่ไว้วางใจ ซึ่งกลายเป็นจุดเริ่มต้นของความขัดแย้งในภายหลัง
ในปี พ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนองทรงยกทัพมาตีอยุธยาโดยอ้างเหตุผลว่าถูกดูหมิ่นจากการปฏิเสธการมอบช้างเผือก พระมหาธรรมราชาซึ่งขณะนั้นปกครองพิษณุโลก ตัดสินใจยอมอ่อนน้อมต่อพม่า ด้วยเหตุผลเรื่องขาดเสบียงและการระบาดของไข้ทรพิษ พิษณุโลกจึงกลายเป็นเมืองประเทศราชของพม่า และพระมหาธรรมราชาต้องส่งโอรส คือพระนเรศวร ไปเป็นองค์ประกันที่หงสาวดี
การล้อมกรุงศรีอยุธยาครั้งแรกจบลงด้วยการเจรจา สมเด็จพระมหาจักรพรรดิยอมยกช้างเผือกพร้อมเงินและสิทธิเก็บภาษีให้แก่พม่า เพื่อหลีกเลี่ยงการเสียเมือง อย่างไรก็ตาม พระเจ้าบุเรงนองยังไม่สามารถสถาปนาอยุธยาเป็นเมืองประเทศราชได้ตามเป้าหมาย

ความร้าวฉานระหว่างพระมหาจักรพรรดิกับพระมหาธรรมราชาทวีความตึงเครียดมากขึ้น เมื่อพระมหาธรรมราชาแสดงท่าทีฝักใฝ่พม่าอย่างชัดเจน ทั้งการส่งกำลังช่วยล้อมเมืองเชียงใหม่และการรายงานต่อพระเจ้าบุเรงนองว่าทางกรุงอยุธยาวางแผนจะปองร้ายตน ต่อมา พระมหาธรรมราชาได้รับแต่งตั้งให้เป็นเจ้าเมืองประเทศราชในนาม “เจ้าฟ้าสองแคว” ซึ่งถือเป็นกบฏต่ออยุธยา
การล้อมกรุงศรีอยุธยาอีกครั้งเริ่มต้นในเดือนตุลาคม พ.ศ. 2111 โดยพระเจ้าบุเรงนองนำทัพใหญ่มากกว่า 500,000 นาย พร้อมหัวเมืองประเทศราช เช่น เมืองแปร เมืองตองอู เมืองเชียงใหม่ และเมืองพิษณุโลก มาสมทบ การป้องกันของอยุธยาเป็นไปอย่างเข้มแข็ง ทั้งการเสริมป้อม ปืนใหญ่ และแนวกำแพง แต่พม่าก็ยังคงล้อมอยู่อย่างต่อเนื่องและใช้กลยุทธ์ต่าง ๆ เข้ากดดันพระนคร
จุดหักเหของสงครามเกิดขึ้นเมื่อพระเจ้าบุเรงนองใช้แผนลับ โดยปล่อยตัวพระยาจักรีซึ่งเป็นเชลยจากครั้งก่อน กลับเข้ากรุงพร้อมแผนไส้ศึก พระยาจักรีแสร้งกลับใจและได้รับตำแหน่งแม่ทัพใหญ่แทนพระยาราม จากนั้นจึงเริ่มบ่อนทำลายการป้องกันของอยุธยา จนเมืองเริ่มอ่อนกำลัง และในวันที่ 7 สิงหาคม พ.ศ. 2112 พระยาจักรีได้ส่งสัญญาณเปิดประตูเมืองให้พม่าเข้ายึดกรุงศรีอยุธยาได้ในที่สุด
ภายหลังชัยชนะ พระเจ้าบุเรงนองได้อภิเษกสมเด็จพระมหาธรรมราชาขึ้นครองราชย์อยุธยาในนามสมเด็จพระสรรเพชญที่ 1 โดยอยุธยากลายเป็นเมืองขึ้นของพม่านานถึง 15 ปี ขณะที่พระมหินทราธิราชและขุนนางจำนวนมากถูกกวาดต้อนไปยังหงสาวดี บางรายเสียชีวิตระหว่างทาง
เหตุการณ์ครั้งนี้สะท้อนให้เห็นถึงบทเรียนสำคัญของการเมืองภายในที่อ่อนแอ ความไม่เป็นเอกภาพระหว่างผู้นำ และการแทรกแซงจากภายนอกที่สามารถพลิกชะตาของอาณาจักรได้อย่างสิ้นเชิง แม้กรุงศรีอยุธยาจะฟื้นคืนอิสรภาพในเวลาต่อมาโดยพระนเรศวรมหาราช แต่การเสียกรุงครั้งแรกก็เป็นบทเรียนทางประวัติศาสตร์ที่ไม่ควรถูกลืมเลือน